Rak jajčnikov - kronična, usodna, skoraj neozdravljiva bolezen - je velik problem sodobne onkologije. Diagnoza malignih novotvorb na jajčnikih v zgodnjih fazah onkološkega procesa je težka, trenutno ni posebnih diagnostičnih testov, ki bi lahko identificirali bolezen v začetnih fazah razvoja.
Malosimptomatski potek bolezni lahko razložimo z dejstvom, da se napredovanje raka jajčnikov pojavlja predvsem z razširjanjem vzdolž parietalne in visceralne peritoneuma. Pri 2/3 bolnikov je bolezen diagnosticirana na III - IV stopnji bolezni, ko se postopek razširi čez majhno medenico, pri čemer sodelujejo trebušni organi, pride do masivne lezije peritoneuma, ascitesa, neoplastičnega plevritisa, hematogenih metastaz v jetrih, pljučih in kosteh [1]. Predlagani diagnostični programi, vključno z radioaktivnimi metodami diagnostike in določanjem ravni tumorskih markerjev za odkrivanje malignih novotvorb na jajčnikih, ne izpolnjujejo zahtev SZO za presejalni pregled v onkologiji [2].
Pri epitelijskem raku jajčnikov ima približno dva ducata kemoterapevtskih zdravil protitumorsko aktivnost. Vendar zdravljenje po obstoječih standardih temelji na dveh postulatah: osnova terapije so pripravki iz platine, medtem ko sta cisplatin in karboplatin v sestavi kemoterapije enako učinkovita [3]..
Namen študije: oceniti učinkovitost in varnost kemoterapevtskih zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju primarnega in ponavljajočega se raka jajčnikov. Izslediti evolucijske faze sodobnega standarda zdravljenja epitelijskih malignih novotvorb jajčnikov.
Kako je nastal sedanji "zlati standard" zdravljenja raka na jajčnikih? Revolucija v zdravljenju raka jajčnikov pripada cisplatinu. Kemoterapija po shemi: cisplatin, doksorubicin in ciklofosfamid so postali standardni od osemdesetih let, kar omogoča podaljšanje pričakovane življenjske dobe bolnikov s 14 na 24 mesecev (v primerjavi s predhodno uporabljenimi melfalanom, tiofosfamidom, klorambucilom) [4]. Platinasta polikemoterapija pri zdravljenju pogostih oblik raka jajčnikov po optimalnih citoreduktivnih operacijah je omogočila 5-letno stopnjo preživetja le za 6% [5].
Pojav taksanov (predvsem paklitaksela) je korenito spremenil pogled na taktiko zdravljenja bolnikov z epitelijskim rakom jajčnikov. 1989 do 1994 paklitaksel je bil vključen v drugo vrstico PCT, ker je zdravilo povzročilo visoko pogostost objektivnih odzivov pri bolnikih, odpornih na platino [6]. V randomizirani evro-kanadski študiji III. Faze so primerjali 2 odmerka paklitaksela (135 in 175 mg / m2) in dva načina uporabe: 3-urno in 24-urno infuzijo [6, 7]. Ugotovljeno je bilo, da je bil čas do napredovanja bolezni bistveno daljši pri odmerku 175 mg / m2 v triurnem režimu infundiranja (19 tednov v primerjavi s 14 tedni v drugih skupinah). Opazili so, da so bile 24-urne infuzije povezane z izrazitejšo nevtropenijo (74% v primerjavi s 17%). Tako se je izkazalo, da je uporaba v obliki triurne infuzije v odmerku 175 mg / m 2 paklitaksela enkrat na tri tedne optimalna za rak jajčnikov. Glede na dejstvo, da se zdravilo večinoma inaktivira v jetrih, je treba odmerek paklitaksela v primeru jetrne disfunkcije zmanjšati na 135 mg / m2. Pri odpovedi ledvic zmanjšanje odmerka ni potrebno zaradi nizke nefrotoksičnosti.
1992-1998 začela se je naslednja faza kliničnih preskušanj za preučevanje paklitaksela pri zdravljenju prve izbire pri bolnikih z razširjenim rakom jajčnikov. In vitro je bilo ugotovljeno, da je zaporedje dajanja kemoterapevtskih zdravil zelo pomembno: paklitaksel je treba dati pred derivati platine [8]. Dejstvo je, da pripravki iz platine povečajo število celic v S-fazi celičnega cikla, medtem ko paklitaksel, ki deluje v fazi G2 / M, ni učinkovit [9]. Poleg tega cisplatin, dan pred paklitakselom, zaradi zmanjšanja plazemskega očistka znatno poveča toksičnost slednjega [6, 10]. Randomizirano preskušanje GOG-111 je pokazalo pomembno prednost režima TR pred režimom HR: mediana preživetja je bila 38 mesecev v primerjavi s 24 meseci [11]. Študija OV-10 je pokazala podobne rezultate. Posledično se je režim TR začel široko uvajati v vsakodnevno klinično prakso onkologov..
V letih 1998-1999 možnost nadomestitve cisplatina s karboplatinom je bila analizirana zaradi nefro-, oto- in nevrotoksičnosti cisplatina [6]. Hkrati imajo načini in metode vnosa cisplatina in taksanov v telo bolnic z napredovalim rakom jajčnikov pomembne razlike. Najboljši rezultati glede časa do napredovanja bolezni so bili ugotovljeni pri bolnikih z intraperitonealno uporabo cisplatina v kombinaciji s sistemsko kemoterapijo s paklitakselom vsake 3 tedne, do 6 tečajev [4]. Standardi zdravljenja, tudi "zlati", v 80% primerov ne rešijo bolnikov z napredovalim rakom jajčnikov pred ponovitvijo bolezni, kar nujno zahteva iskanje dodatnih metod kemoterapije, ki vplivajo na specifične molekularno-biološke mehanizme v tumorski celici. Trenutno je proces angiogeneze opredeljen kot tarča za ciljno izpostavljenost. Randomizirana preskušanja, v katerih so primerjali sheme paklitaksel + cisplatin in paklitaksel + karboplatin, so pokazala tako učinkovito takojšnje kot dolgoročne rezultate glede na veliko večjo toksičnost kombinacije s cisplatinom..
Pri primerjavi učinkovitosti paklitaksela in docetaksela (2004) niso ugotovili razlik v preživetju brez napredovanja bolezni, celotnem preživetju ali objektivnem odzivu [6], medtem ko je docetaksel pokazal znatno večjo incidenco nevtropenije 3-4 stopnje. Paklitaksel je bil povezan s pogostejšim razvojem nevropatije stopnje 2–4 [6].
Študije trojne in zaporedne sheme kemoterapije za rak jajčnikov niso prinesle pričakovanih rezultatov, prav tako poskusi izboljšanja izidov zdravljenja s povečanjem skupnega števila tečajev [6].
Torej je bila kombinacija karboplatina v odmerku (AUC 5-7) in paklitaksela v odmerku 175 mg / m 2 enkrat na tri tedne v skupno 6 (8) ciklih priznana kot "zlati standard" prve linije kemoterapije za epitelijski rak jajčnikov [6].
Platforma za vključevanje bevacizumaba v sheme zdravljenja raka jajčnikov je bila študija GOG 218 faze III (2010), ki je primerjala tri možnosti zdravljenja: standardno kemoterapijo (paklitaksel + karboplatin), standardno kemoterapijo + bevacizumab za 6 ciklov PCT, standardno kemoterapijo z bevacizumabom na 15 mesecev ali do napredovanja bolezni. Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila 10,3 meseca, 11,2 meseca oziroma 14,1 meseca, vendar to ni vplivalo na celotno preživetje bolnikov [12].
Glede na rezultate analize ICON 7 je bilo dokazano, da je pri uporabi bevacizumaba med kemoterapijo in nato kot vzdrževalno zdravljenje eno leto mogoče pri povprečnih pričakovanih življenjskih obdobjih za 9,5 meseca povečati povprečno pričakovano življenjsko dobo pri bolnikih, ki jih ni mogoče ponovno odstraniti, pa tudi pri bolnikih s stopnjami III - IV po neoptimalnih citoreduktivnih operacijah. [13].
Varnost dodajanja bevacizumaba tedenskim odmerkom paklitaksela je bila ocenjena v študiji OCTAVIA z eno roko, predstavljeni na ASCO 2012. Najpogostejši neželeni učinki stopnje III - IV so bili nevtropenija (60%), anemija (8%), trombocitopenija (7%).
Neželeni učinki bevacizumaba so povezani z neposredno prekinitvijo interakcije žilnega endotelijskega rastnega faktorja receptor-ligand (VEGFR / VEGF). Tako so arterijsko hipertenzijo opazili pri 4,2%, trombozo - pri 6,3%, krvavitve iz sluznice in tumorjev ter perforacijo prebavil - v 0,5% primerov. Omeniti je treba, da kljub nizki stopnji perforacije med zdravljenjem (po mnenju različnih raziskovalcev ne več kot 4%) lahko ta kazalnik zaradi razvijajočih se zapletov poveča skupno smrtnost bolnikov na 21,7%, kar zmanjša celoten učinek uporabljenega zdravljenja. Trajanje hipertenzije se določi glede na čas supresije VEGF, učinek bevacizumaba na krvni tlak pa je odvisen od odmerka. Kombinacija zaviralca VEGF in kemoterapije (analizirani rezultati pri 1745 bolnikih) vodi do dvakratnega povečanja tveganja za trombozo v primerjavi s samo kemoterapijo brez bevacizumaba. Indikacije za prenehanje jemanja ciljnih zdravil so klinične manifestacije tromboze [14]. Poleg tega so predklinične študije pokazale od doze odvisne okvare celjenja ran med zdravljenjem z bevacizumabom zaradi motene neovaskularizacije in razvoja hipoksije. Zato bevacizumab ni priporočljiv kot neoadjuvantno zdravilo pri zdravljenju raka jajčnikov..
Preden se pogovarjamo o kemoterapiji, ki se uporablja pri zdravljenju ponavljajočega se raka jajčnikov, je treba povedati, da ima ta bolezen v nasprotju z drugimi solidnimi tumorji številne značilnosti: začetno odkrivanje skupnih stadijev v 2/3 primerov; visoka občutljivost na citostatike; skrajna nagnjenost k ponovitvi bolezni (skoraj 100%). V zvezi s tem ni tako pomembno, katera linija kemoterapije je predpisana bolniku. Pomembneje bo razdelitev ponovitve raka jajčnikov v dve podskupini: na platino občutljive in na platino odporne relapse. Ta stopnja je posledica časa ponovitve bolezni in posledično možnega odziva na zdravila iz platine. Kot veste, se odpornost na platino imenuje ponovitev bolezni, zabeležena v prvih šestih mesecih po zaključku prve linije kemoterapije. Najbolj nehvaležni in težko zdravljivi so tako imenovani platinoodporni recidivi, ko se bolezen vrne v ozadju prve terapije. Platinum občutljivi recidivi se v prognostičnem smislu štejejo za ugodne, kjer je interval med koncem prejšnje vrstice kemoterapije in ponovitvijo bolezni 6 mesecev ali več..
Vendar je zdravljenje vsakega ponovitve paliativno in je namenjeno odpravi simptomov bolezni in izboljšanju kakovosti življenja bolnikov. Naslednji režimi so se pozitivno izkazali za zdravljenje relapsov, občutljivih na platino: gemcitabin + karboplatin (za katerega je značilna visoka hematološka toksičnost, zato gemcitabina ni vedno mogoče dati 15. dan), karboplatin + pegiliran liposomski doksorubicin (toksičnost kože pride v ospredje) - ročno-plantarni sindrom), cisplatin + oralni etopozid (levkopenija, trombocitopenija). Vse študije so pokazale znatno pomembno podaljšanje časa do napredovanja bolezni v odsotnosti pomembnih razlik v celotni pričakovani življenjski dobi [4, 15]. Izbira režima zdravljenja druge izbire je odvisna od tolerance, enostavnosti uporabe in toksičnosti citostatikov ter ne glede na to, kako nenavadno se sliši, od razpoložljivosti zdravila v bolnišnici. Če je interval med zaključkom prve vrstice kemoterapije in začetkom ponovitve več kot 1 leto, se lahko vrnete na režim karboplatin-paklitaksel (študija AGO-OVAR).
V presledkih, odpornih na platino, je pričakovana življenjska doba (ob upoštevanju imenovanja druge linije kemoterapije) v povprečju manjša od enega leta. Paklitaksel se uporablja samostojno in v kombinaciji z epirubicinom, topotekanom, trabektidinom, pegiliranim liposomskim doksorubicinom [4]. Pomembno je omeniti, da kombinirano zdravljenje v teh primerih ne vodi do izboljšanja dolgoročnih rezultatov, medtem ko se resnost toksičnih reakcij znatno poveča. Večina naštetih citostatikov ima približno enako učinkovitost. Posledično je standardno zdravljenje raka, odpornega na platino, monokemoterapija z neplatinskim sredstvom. Študija AURELIA je pokazala, da je dodatek bevacizumaba monoterapiji s paklitakselom (tedensko), topotekanom ali pegiliranim liposomskim doksorubicinom znatno podaljšal mediani čas napredovanja s 3,4 meseca na 6,7 meseca [16]. Z analizo pridobljenih podatkov so raziskovalci ugotovili, da je bevacizumab učinkovito zdravilo tako za recidive bolezni kot v prvi vrsti zdravljenja [17, 18]. Pri zdravljenju recidivov bolezni bevacizumab znatno poveča tako preživetje brez napredovanja bolezni kot celotno preživetje bolnikov [19]. Pri zdravljenju prve izbire bevacizumab poveča preživetje brez napredovanja bolezni brez pomembnega vpliva na celotno preživetje.
V skladu s kliničnimi smernicami iz leta 2018 je uporaba bevacizumaba priporočljiva za zdravljenje primarnega raka jajčnikov, pa tudi za recidive v odmerku 7,5 ali 15 mg / kg v presledku treh tednov, za 18-22 tečajev (ali do napredovanja, vendar le v če ne pride prej), začenši s 1. ali 2. kemoterapijo [20].
Za ponovitve bolezni po koncu kemoterapije druge ali tretje linije je treba bevacizumab uporabljati, dokler bolezen ne napreduje ali se pojavi nesprejemljiva toksičnost.
Med perspektivnimi tarčnimi sredstvi je treba omeniti olaparib (zaviralec PARP), ki je že vključen v priporočila. To zdravilo je najučinkovitejše pri bolnikih z podedovanimi mutacijami gena BRCA1 / 2. V skladu s študijami faze III SOLO2 / ENGOT-Ov21 je vzdrževalno zdravljenje z olaparibom znatno (več kot 3-krat) podaljšalo čas brez napredovanja bolezni [21]. Pomembno je opozoriti na enostavnost uporabe zdravila - oralna oblika in ambulantna uporaba pacientu omogočata normalno življenje brez omejitev, ki jih nalagajo redne hospitalizacije. Najpogostejši neželeni učinki so anemija, astenija ali utrujenost, nevtropenija 3. in 4. stopnje. Črevesna obstrukcija je bila registrirana pri 2% bolnikov. Olaparib je odobren za klinično uporabo in je priporočljiv pri visokokakovostnih seroznih adenokarcinomih, zarodnih mutacijah ali somatskih mutacijah BRCA in relapsih, občutljivih na platino [22]..
Zaključek. Če povzamemo, lahko ugotovimo, da iskanje in razvoj učinkovitih režimov zdravljenja primarnega in ponavljajočega se raka jajčnikov ostajata pomembna in zahtevata nadaljnje študije. Uspeh pri doseganju daljšega časa brez napredovanja bolezni z uporabo tarčnih zdravil odtehta odsotnost povečanja celotne pričakovane življenjske dobe bolnikov ter pogostosti in resnosti neželenih učinkov. Glede na klinične smernice je v primeru neučinkovitosti dveh režimov kemoterapije nadaljnja kemoterapija dvomljiva zaradi napovedane nizke učinkovitosti. V tem primeru se priporoča simptomatsko zdravljenje ali vključitev v klinična preskušanja..
Ob sklicevanju na besede enega od ustanoviteljev domače terapevtske šole Matveja Jakovljeviča Mudrova: "Ne bi smeli zdraviti bolezni samo z njenim imenom, temveč bi morali zdraviti samega bolnika, njegovo sestavo, njegovo telo, njegovo moč", je treba vedeti, da standardi ne delujejo vedno in pri osebnem pristopu k zdravljenju je v vsakem primeru prihodnost medicine.
Zdravljenje (kemoterapija) raka jajčnikov
Rak jajčnikov je eden najpogostejših malignih ginekoloških tumorjev in je 4. vodilni vzrok smrti zaradi raka pri ženskah. Polovica vseh primerov bolezni se zgodi v starosti 65 let. Približno 5–10% raka jajčnikov je družinskih s tremi najpogostejšimi vrstami: samo rak jajčnikov, rak jajčnikov in dojk, rak jajčnikov in debelega črevesa. Najprej dednost izsledimo pri sorodnikih 1. stopnje (mati, hči, sestra). Obstaja manjše tveganje za ženske 2. stopnje razmerja (babica, teta). Genetske študije razkrivajo mutacije povezav na lokusu BRCA-1 kromosoma 17g21.
BRCA -2, odgovoren tudi za pojav družinskega raka jajčnikov in dojk, se nahaja na kromosomu 13g12.
Pri ženskah z večjim tveganjem za bolezen, starejših od 35 let, z otroki je mogoče razmisliti o vprašanju profilaktične ooforektomije, vendar njen pomen še ni dokončno ugotovljen. Opisani so primeri bolezni po profilaktični operaciji, ki so se sprva začele z rasti peritonealnega tumorja, podobnimi rakom jajčnikov.
Značilnost raka jajčnikov se v trebušno votlino širi z implantacijo celic in lokalno invazijo v mehur in črevesje. Incidenca prizadetosti bezgavk je v fazi I 24%, v fazi II 50%, v fazi III 74% in v fazi IV 73%. Medenične bezgavke so vključene tako pogosto kot para-aortna. Tumor s transfreničnim širjenjem lahko blokira diafragmatično limfno drenažo, kar povzroči ascites in plevritis.
Za bolnike s I. stopnjo je najpomembnejša stopnja morfološke diferenciacije tumorja. Analiza pretočne citometrične DNA v stopnjah I in IIA lahko identificira visoko tvegano skupino.
Ker je rak jajčnikov v zgodnjih fazah asimptomatski, se diagnosticira predvsem v poznejših fazah, kar povzroči približno zgodnjo smrtnost v približno 65% primerov. Pri suboptimalno operabilnih stopnjah III in IV je petletno preživetje manj kot 10% tudi pri shemi kemoterapije, ki vsebuje cisplatin.
Po optimalni operaciji v III. Stopnji je mediana preživetja 52-63 mesecev.
Klasifikacija raka jajčnikov (FIGO)
I Tumor je omejen na jajčnike
IA Tumor je omejen na en jajčnik, brez ascitesa. Na zunanji površini jajčnika ni tumorskih manifestacij, kapsula je nedotaknjena.
IB Tumor omejen na dva jajčnika, brez ascitesa. Na zunanji površini ni tumorja, kapsule so nedotaknjene.
IC Tumor je enak kot v stopnjah IA in IB, vendar s prisotnostjo tumorja na površini enega ali obeh jajčnikov ali kršitvijo kapsule ali ascitesom in / ali v peritonealnem izpiranju najdemo tumorske celice.
II Tumor zajame enega ali oba jajčnika in se razširi v medenično votlino.
IIA Za tumor je značilno širjenje na maternico in / ali jajcevodne cevi.
IIB Razširi se na druga medenična tkiva.
Tumor IIC je enak kot v stopnjah IIA in IIB, vendar je na površini enega ali obeh jajčnikov tumor ali pa pride do pretrganja kapsule ali ascitesa in / ali v peritonealnem izpiranju najdemo tumorske celice.
IV Tumor enega ali obeh jajčnikov z oddaljenimi metastazami. Plevritis s citološko zaznavnimi tumorskimi celicami, parenhimske metastaze v jetrih.
Tumorski markerji, kot sta embrionalni antigen raka in tumorsko specifični antigen CA-125, se uporabljajo za diagnosticiranje in spremljanje učinkovitosti zdravljenja epitelijskih tumorjev. Mesec dni po treh kemoterapijah na stopnjah III in IV in preživetju obstaja visoka korelacija ravni CA-125. V primerih normalizacije tega označevalca med zdravljenjem ponavljajoče se povečanje označevalca določa aktivacijo procesa, čeprav to ne pomeni potrebe po takojšnjem zdravljenju.
Povišana raven CA-125 kaže na visoko verjetnost raka jajčnikov, medtem ko negativni odziv ne izključuje prisotnosti preostalega tumorja. Raven CA-125 se lahko poveča tako pri drugih malignih tumorjih kot pri različnih boleznih genitalnih organov, na primer pri endometriozi.
Metode zdravljenja so odvisne od faze procesa. Ključna točka zdravljenja je operacija. Za razliko od drugih tumorjev ženskih spolnih organov se stopnja procesa raka jajčnikov določi po operaciji. Kljub temu, da je z eno operacijo mogoče ozdraviti le majhno število bolnikov, je uspešnost terapije odvisna od obsega začetne intervencije. Možnost doseganja v kasnejši popolni remisiji, potrjena morfološko, je odvisna od velikosti preostalih tumorjev. Za radikalno operacijo raka jajčnikov velja dvostranska ovariosalpingektomija z iztrebljanjem maternice in odstranitvijo večjega omentuma. Pri mladih ženskah, ki vztrajajo pri ohranjanju reproduktivne funkcije, je enostranska ooforektomija možna v 1. in 1. stopnji (G1). Med operacijo se za razjasnitev stopnje in morfološke variante odvzame biopsija iz stranskih kanalov, medeničnega peritoneuma in diafragme, vezi, ki suspendira jajčnik, para-aortne, skupne ilijačne, zunanje in notranje ilijačne bezgavke, seroze danke in mehurja.
Taktika zdravljenja
Bolniki s tumorji stadija IA-IB z visoko ali zmerno stopnjo diferenciacije (tj. Stopnje I-II stopnje G1 in G2) po operaciji ne potrebujejo dodatnega zdravljenja.
Pri stopnji IC 3 stopnje 3 (G3) obstaja velika verjetnost ponovitve (do 20%), kar zahteva dodatno zdravljenje.
Možna je sistemska kemoterapija; intraperitonealno injekcijo radioaktivnega fosforja 32P ali obsevanje trebušne votline majhne medenice. Vendar se je izkazalo, da je bilo dajanje 32P bolj strupeno z enako učinkovitostjo v primerjavi s 6 ciklusi cisplatina.
Izločanje ali supravaginalna amputacija maternice z dodatki z resekcijo večjega omentuma in odstranitvijo vseh ali večine tumorjev. V odsotnosti vidnih tumorjev se opravijo večkratne biopsije in izpiranje trebuha. Nadaljnje zdravljenje vključuje:
- Z minimalnimi ostanki tumorjev (
Paklitaksel in karboplatin za rak jajčnikov
Klinični potek in metode zdravljenja primarnega raka na peritoneumu in raka jajcevodov so podobni tistim pri raku jajčnikov.
Klinični potek in metode zdravljenja primarnega raka na peritoneumu in raka na jajcevodih so podobni tistim pri raku jajčnikov (OC), v zvezi s tem so v enem oddelku obravnavane vse tri nozološke oblike..
Algoritem terapevtskih in diagnostičnih ukrepov je prikazan na sl. 1..
1. OPREDELITEV STOPNJE
Tabela 1. TNM in FIGO sistem za uprizoritev raka jajčnikov (8. izdaja, 2016)
Tumor je omejen na jajčnike
Tumor je omejen na en jajčnik, kapsula ni poškodovana, tumorja ni
izrastki na površini jajčnika, v ascitnih ni malignih celic-
tekočina ali izpiranje trebuha
Tumor je omejen na dva jajčnika, njihove kapsule niso poškodovane, opu ni-
chol izrastki na površini jajčnikov, brez malignih celic
pri ascitni tekočini ali trebuhu
Tumor je omejen na enega ali dva jajčnika in ga spremlja kateri koli od
naslednji dejavniki
Poškodba kapsule med operacijo
Poškodba kapsule pred operacijo ali otekanje na površini jajčnika / ma-
natančna cev
Maligne celice v ascitni tekočini ali peritonealnih izpiranjih
Tumor prizadene enega ali dva jajčnika s širjenjem v medenico
Rast in / ali metastaze v maternici in / ali v eni ali obeh maternicah
cevi
Razširi se na druga tkiva medenice
Tumor prizadene enega ali oba jajčnika s histološko potrjenim
intraperitonealne metastaze zunaj medenice in / ali metastaze v-
gionarske bezgavke (notranje, zunanje in skupne iliakalne,
obturator, sakralne ali ledvene bezgavke)
Samo metastaze v retroperitonealnih bezgavkah
Metastaze v bezgavkah do 10 mm
Metastaze v bezgavkah, večje od 10 mm
Mikroskopska, histološko potrjena intraperitonealna meta-
zastoj zunaj medenice ± metastaze v retroperitonealnih bezgavkah
Makroskopske intraperitonealne metastaze zunaj medenice do 2 cm
vključno z največjo dimenzijo ± metastaze v retroperitonealni limfi-
tična vozlišča
Intraperitonealne metastaze zunaj medenice največ 2 cm
merjenje ± metastaz v retroperitonealnih bezgavkah (vključno s proliferacijo-
odstranitev tumorja na kapsulo jeter in vranice brez vpliva na parenhim
organi)
Oddaljene metastaze (razen intraperitonealnih metastaz)
Plevralni izliv z malignimi celicami
Metastaze v parenhimskih organih in drugih organih zunaj trebušne votline
(vključno z dimeljskimi bezgavkami in bezgavkami zunaj-
mi trebušne votline)
Diagnoza OC se ugotovi na podlagi histološkega pregleda materiala, pridobljenega med operacijo ali med biopsijo v predoperativni fazi. Če je v prvi fazi nemogoče izvesti operacijo ali biopsijo, se zdravljenje začne s predoperativno kemoterapijo, v tem primeru lahko diagnozo postavimo na podlagi citoloških podatkov, ravni CA125 in klinične slike. Naslednji histološki tipi so razvrščeni kot maligni epitelijski tumorji jajčnikov (klasifikacija WHO, 4. izdaja, 2014):
- nizka stopnja malignosti (nizka stopnja);
- visoka stopnja malignosti (visoka stopnja);
• Brennerjev maligni tumor;
• mešani epitelijski karcinom.
• pregled, zbiranje anamneze bolezni, družinska anamneza;
• klinični test krvi;
• biokemični krvni test z indikatorji delovanja jeter in ledvic;
• določitev CA125 v krvi;
• za ženske, mlajše od 40 let: določanje AFP in r-hCG v krvi za izključitev tumorjev zarodnih celic, pa tudi inhibin - za izključitev stromalnih tumorjev;
• ultrazvok trebušnih in medeničnih organov, cerviko-supraklavikularne regije in retroperitonealni prostor;
• rentgensko slikanje prsnega koša;
• CT prsih, trebuha in majhne medenice z intravenskim kontrastom;
• MRI trebušne votline in majhne medenice z intravenskim kontrastom;
• za ženske, starejše od 40 let: mamografija za izključitev raka dojke z metastazami v jajčnikih;
• določitev HE-4 v krvi v odsotnosti morfološke verifikacije diagnoze;
• določitev CEA in CA-19,9 v krvi za sum mucinoznega karcinoma.
Genetsko svetovanje in identifikacija mutacije BRCA 1/2 sta zaželena za vse bolnike z visokokakovostnimi seroznimi in endometrioidnimi karcinomi. Končno uprizoritev po TNM in FIGO se izvede po laparotomiji (tabela 1).
3. ZDRAVLJENJE OSNOVNEGA RAKA JAJCA, RAKA TRIBINE IN RAKA Uterine
3.1. Kirurško zdravljenje in kirurško uprizarjanje
Priporočljivo je začeti zdravljenje vseh stopenj raka jajčnikov s popolno ali optimalno citoreduktivno operacijo. Popolna citoredukcija vključuje iztrebljanje maternice z dodatki, odstranjevanje večjega omentuma na ravni večje ukrivljenosti želodca in vse vidne manifestacije tumorskega procesa in pomeni odsotnost makroskopsko zaznavnega preostalega tumorja.
Optimalna citoredukcija vključuje iztrebljanje maternice z dodatki, odstranitev večjega omentuma in vidne manifestacije tumorskega procesa ter omogoča prisotnost preostalih tumorskih vozlov, od katerih ima vsak premer 10 mm.
Izvedba limfadenektomije je priporočljiva s popolno ali optimalno citoredukcijo v primeru suma na metastatsko lezijo bezgavk glede na podatke predoperativnega pregleda ali intraoperativne revizije.
Odstranjevanje notranjih, zunanjih, navadnih iliakalnih, obturatornih, preaortnih, paraaortnih, aortokavalnih, prekavalnih in parakavalnih bezgavk do nivoja ledvičnih žil.
Protokol operacije mora vsebovati podatke o preostalem tumorju (velikost, število žarišč, lokalizacija).
Z vizualno sliko faz I-II je treba izvesti kirurške postopke:
• opravite srednjo ali spodnjo srednjo laparotomijo z obvodom popka na levi strani za popolno revizijo trebušne votline in majhne medenice ter ustrezen dostop do večjega omentuma;
• če med operacijo ni morfološke verifikacije diagnoze, je treba opraviti nujen morfološki pregled;
• če se odkrije ascites, se tekočina odsesa za citološki pregled; v odsotnosti ascitesa se opravi citološka študija izpiranja iz peritoneja, vključno s kupolami diafragme, stranskimi kanali in majhno medenico;
• opraviti temeljito revizijo vseh delov trebušne votline, vključno s podfreničnim prostorom, večjim in manjšim omentumom, tankim in debelim črevesjem ter njihovo mezenterijo, parietalnim in visceralnim peritoneumom ter retroperitonealnim prostorom; vsa sumljiva območja se biopsirajo; pregledati je treba celotno površino peritoneja;
treba je opozoriti na postopek oprijema, ki ovira revizijo;
• če ni razširjanja po revizijskih podatkih, se opravi biopsija peritoneja rektalno-maternične votline, mehurja, sten majhne medenice, stranskih kanalov ter desne in leve kupole trebušne prepone;
• opraviti totalno medenično in ledveno limfadenektomijo do nivoja ledvičnih žil;
• odstranimo večji omentum na ravni večje ukrivljenosti želodca; na stopnji I je dovoljena resekcija nespremenjenega večjega omentuma na ravni prečnega črevesa;
• odstranitev slepiča je priporočljiva v primeru mucinoznega raka in ob sumu nanj
Operacija, ki ohranja organ (enostranska adneksektomija z resekcijo drugega jajčnika, omentektomija, medenična in ledvena limfadenektomija in postopki), je izjemoma možna pri mladih bolnikih, ki želijo ohraniti plodnost z nizko kakovostnim seroznim karcinomom, endometrioidnim ali IA mucinoznim karcinomom in IC1 stopnje ob prisotnosti možnosti skrbnega opazovanja v ambulanti in dokazane odsotnosti dedne narave bolezni. Za endometrioidne histološke primere je treba v teh primerih opraviti biopsijo endometrija, da se izključi sinhroni rak endometrija.
Minimalno invazivne kirurške posege, zlasti laparoskopske, je mogoče uporabiti le za preverjanje diagnoze, določitev stopnje ali napoved obsega citoreduktivne kirurgije..
3.2. Zdravljenje z zdravili
Odločitev o izvedbi kemoterapije po operaciji temelji na podatkih o stopnji procesa, morfološki različici tumorja in stopnji malignosti (tabela 2)..
Tabela 2. Algoritem predpisovanja kemoterapije glede na stadij in morfološke značilnosti tumorja
Stadijske in morfološke značilnosti tumorja
Stopnje IA in IB v kombinaciji z nečisto celico
histološki tip in nizka ocena-
nost
Pomožna kemoterapija ni indicirana
Stopnja IA in IB v kombinaciji s histologijo jasnih celic-
gični tip ali visoka stopnja malignosti-
nost
4-6 tečajev adjuvansa platine
HT
IA in IB sta v odsotnosti popolnih kirurških posegov-
geološko uprizoritev
4-6 tečajev adjuvansa platine
Kemoterapija ali ponovna operacija
s popolno kirurško uprizoritvijo
Stopnja IC-IV ne glede na histološki tip
tumorji
6 tečajev terapevtske kemoterapije, ki vsebuje platino
Če je v prvi fazi kirurškega posega nemogoče izvesti v optimalnem obsegu (nezadovoljivo splošno stanje zaradi znatnega širjenja tumorskega procesa, resne sočasne patologije), je treba začeti zdravljenje s CT, čemur čim prej sledi vmesna citoreduktivna operacija
(po 2-3 tečajih kemoterapije). Po operaciji se izvedejo dodatni 3-4 tečaji kemoterapije po isti shemi, ne glede na resnost terapevtske patomorfoze.
Uporaba intraperitonealne hipertermične kemoperfuzije (HIPEC) v rutinski klinični praksi ni priporočljiva.
Tabela 3 prikazuje priporočene režime za adjuvantno in terapevtsko (prva linija) kemoterapijo.
Tabela 3. Priporočeni režimi kemoterapije za primarni rak jajčnikov
1) stopnje IA in IB na
dejavniki vas-
majhno tveganje za ponovitev bolezni
bolezen (visoka ste-
panjev maligni-
sti, čista celica
histološki tip,
pomanjkanje popolne
kirurški stadij-
obrok)
3) Nemogoče
izvajanje citore-
duktivno delovanje
v prvi fazi
Paklitaksel 175 mg / m2 IV 3 ure na dan 1 + AUC 6 IV karboplatina 1 ura
1. dan vsake 3 tedne, 6 tečajev 1
Paklitaksel 175 mg / m2 IV IV 3 ure prvi dan + cisplatin 75 mg / m2 IV 2 uri
1. dan vsake 3 tedne, 6 tečajev1
Paklitaksel 80 mg / m2 IV 1 uro 1, 8, 15 + AUC 6 IV karboplatina 1 uro
1. dan vsake 3 tedne, 6 tečajev 1
Docetaksel 75 mg / m2 IV 1 uro na dan 1 + cisplatin 75 mg / m2 IV 2 uri dan 1
vsak 3 tedne, 6 tečajev 1
Paklitaksel 60 mg / m2 IV 1 uro na teden + AUC 2 IV karboplatina 1 ura
tedensko, 18 predstavitev
Paklitaksel 135 mg / m2 IV IV 3 ure prvi dan + cisplatin 75 mg / m2 IV-
opornica 2. dan + paklitaksel 60 mg / m 2 intraperitonealno 8. dan vsak dan
3 tedne, 6 tečajev (dovoljeno je nadomestiti cisplatin z AUC6 karboplatina intraperitonealno-
shinno na dan 2) 2
Carboplatin AUC6-7 IV 1 ura 1. dan vsake 3 tedne, 6 tečajev
„Na stopnjah III do IV cCT lahko dodamo bevacizumab:
• v prisotnosti preostalih tumorskih vozlov> 10 mm;
• če je nemogoče izvesti citoreduktivno operacijo (trenutno in v prihodnosti);
Med predoperativno kemoterapijo se bevacizumaba ne sme uporabljati. Uvajanje bevacizumaba (7,5 ali 15 mg / kg IV enkrat na 3 tedne) se lahko začne s prvim ali drugim kemoterapevtskim postopkom in nadaljuje po njegovem zaključku do skupne količine 18-22 injekcij (ali do napredovanja, če pride do prej);
2 Intraperitonealna kemoterapija se uporablja šele v III. Stopnji po izvedbi primarne citoreduktivne kirurgije v optimalnem volumnu (tj. Z največjo velikostjo preostalih tumorskih vozlov. 3 Kombinacija SR (derivata platine in ciklofosfamida) zaradi nizke klinične učinkovitosti ni priporočljiva.
Z napredovanjem v ozadju prve kemoterapije (odporni na platino rak) je možen poskus monokemoterapije z enim od ne-platinskih zdravil (tabela 4). V vseh drugih primerih, vključno z nepopolnim učinkom in prisotnostjo preostalega tumorja, je priporočljivo zdravljenje zaključiti po 6 (največ 8) ciklih kemoterapije in nadaljevati z dinamičnim opazovanjem, dokler se ne pojavijo znaki napredovanja bolezni..
V primeru nizkokakovostnega seroznega raka po koncu kemoterapije je možno vzdrževalno endokrino zdravljenje z zaviralci aromataze (v standardnih odmerkih) ali tamoksifenom 20–40 mg / dan. 3 leta ali do napredovanja. Potreba po določitvi izražanja ER in RP v tumorju za oceno domnevne občutljivosti na endokrino terapijo ni bila dokazana in ni obvezna. Za druge histološke vrste tumorjev podporno zdravljenje z izjemo bevacizumaba ni učinkovito. Operacija "drugi pogled" ni priporočljiva.
3.3. Nadaljnje spremljanje po primarnem zdravljenju
Načela spremljanja bolnikov z OC po primarnem zdravljenju niso v celoti opredeljena. Rezultati velike mednarodne študije MRC OV-05 so pokazali, da ni treba temeljitega instrumentalnega pregleda, da bi čim prej odkrili ponovitev bolezni. Priporočljivo je začeti drugo kemoterapijo, ko se pojavijo klinični simptomi. Zgodnji začetek druge kemoterapije, na primer v primeru ponovitve markerja, ne podaljša pričakovane življenjske dobe, poslabša pa njeno kakovost zaradi stranskih učinkov zdravljenja.
Hkrati lahko ponavljajoči se citoreduktivni posegi optimalnega volumna izboljšajo dolgoročne rezultate zdravljenja pri bolnikih, ki so bili pred tem operirani z optimalno citoreduktivno operacijo, trajanje brezplačnega intervala po koncu kemoterapije pa je bilo> 6 mesecev. Iz tega razloga člani delovne skupine predlagajo naslednji algoritem za spremljanje bolnikov:
• določitev CA125 v krvi, pregled pri ginekologu in ultrazvok trebušne votline in majhne medenice enkrat na 3 mesece. v prvih dveh letih, enkrat na 4 mesece. - v 3. letniku, nato - vsakih 6 mesecev;
• poglobljen pregled (CT trebuha in majhne medenice, RTG / CT prsnega koša) je indiciran za rast CA125, pojav pritožb ali odkrivanje patologije med ginekološkim pregledom ali ultrazvokom.
4. ZDRAVLJENJE SPROŠČENEGA RAKA JAJNIKA, PERDOMINALNEGA RAKA IN RAKA MATERINSKE CEVI
4.1. Merila napredovanja in indikacije za začetek zdravljenja z zdravili
Napredovanje OC je prisotnost katerega koli od naslednjih meril:
• klinični (pregled, palpacija) ali radiološki (podatki o instrumentalnem pregledu) napredovanje;
• zvišanje ravni CA125, potrjeno z dvema zaporednima analizama, opravljenima v presledku vsaj 1 tedna, pod naslednjimi pogoji:
- povišanje ravni CA125 je dvakrat večje od vrednosti VGN z običajnimi prejšnjimi vrednostmi;
- zvišanje ravni CA125 dvakrat večje od najnižje vrednosti, zabeležene med zdravljenjem in opazovanjem (v odsotnosti normalizacije označevalca).
Znaki napredovanja NISO absolutni pokazatelj za začetek nove linije kemoterapije, ampak služijo za oceno učinkovitosti predhodnega zdravljenja, vključno s trajanjem prostega intervala. Indikacija za kemoterapijo druge in naslednjih linij je rast tumorskih žarišč in prisotnost pritožb, povezanih z rastjo tumorja..
4.2. Izbira režima kemoterapije
Izbira režima kemoterapije temelji na oceni ocenjene občutljivosti na derivate platine, ki jo posredno določa trajanje brezplačnega intervala, ki se izračuna od datuma zadnjega dajanja derivata platine do datuma napredovanja. Obstajajo naslednje vrste recidivov:
• občutljiv na platino: trajanje prostega intervala je> 6 mesecev;
• odporna proti platini: trajanje prostega intervala je 24 mesecev. možna ponovna uporaba kombinacije platinskega derivata in taksanov.
S prostim intervalom 6 mesecev.
Cisplatin 75 mg / m2 ali AUC 5-6 IV karboplatina 1. dan vsake 3 tedne. v kombinaciji-
nii z enim od naslednjih zdravil:
- paklitaksel 175 mg / m2 IV prvi dan vsake 3 tedne. (ali 60-80 mg / m 2 i.v. v 1,
8., 15. dan vsake 3 tedne);
- docetaksel 75 mg / m2 IV prvi dan vsake 3 tedne;
- doksorubicin 40-50 mg / m 2 ivv 1. dan vsake 3 tedne;
- pegiliran liposomski doksorubicin 30 mg / m 2 IV prvi dan vsake 3 tedne;
- gemcitabin 1000 mg / m2 IV IV, 8. dan vsake 3 tedne;
- vinorelbin 25 mg / m 2 IV IV, 8. dan vsake 3 tedne;
- etopozid 100 mg peroralno 1. do 7. dan vsake 3 tedne;
- topotekan 0,75 mg / m2 IV v 1. do 3. dneh vsake 3 tedne.
prost
interval 2 IV 1. dan vsake 3 tedne;
- vinorelbin 25 mg / m 2 IV IV, 8. dan vsake 3 tedne;
- topotekan 1,25 mg / m 2 1.-5. dan vsake 3 tedne;
- topotekan 3,7-4 mg / m 2 i / v na teden;
- pegiliran liposomski doksorubicin 40-50 mg / m 2 prvi dan vsak dan
4 tedne;
- gemcitabin 1000 mg / m 2 1., 8., 15. dan vsake 4 tedne;
- paklitaksel 60 mg / m 2 i / w na teden;
- docetaksel 75 mg / m2 IV prvi dan vsake 3 tedne.
II. Metronomska kemoterapija: metotreksat 2,5 mg 2-krat na dan 1. in 2. dan
vsak teden peroralno in ciklofosfamid 50 mg / dan. vsak dan brez prekinitve
III. Hormonska terapija z enim od naslednjih zdravil:
- letrozol 2,5 mg / dan. znotraj vsak dan oz
- anastrozol 1 mg / dan. znotraj vsak dan oz
- tamoksifen 20-40 mg / dan. znotraj vsak dan oz
- megestrol 160 mg / dan. vsak dan znotraj.
IV. Simptomatsko zdravljenje
4.3. Podporna oskrba pri ponavljajočem se raku jajčnikov
Dodatek bevacizumaba (7,5–15 mg / kg IV enkrat na 3 tedne) je priporočljiv za vse bolnike z recidivi bolezni, ki prejemajo naslednje kemoterapevtske sheme:
• derivat platine v kombinaciji s paklitakselom ali gemcitabinom (če je prosti interval> 6 mesecev);
• pegiliran liposomski doksorubicin, topotekan ali paklitaksel (s prostim intervalom 2 iv.v 1., 8., 15. dan + cisplatin 60 mg / m2 i.v. 1. dan vsake 4 tedne;
- oksaliplatin 130 mg / m 2 IV na 1. dan + kapecitabin 2000 mg / m 2 v notranjosti 1. do 14. dan vsake 3 tedne;
- oksaliplatin 85 mg / m 2 iv 120 min. + kalcijev folinat 400 mg / m 2 i.v. 120 min. + 5-fluorouracil 400 mg / m 2 iv.v. bolus + 5-fluorouracil 2400 mg / m 2 iv.infuzija v 46 urah, interval med cikli 2 tedna.
4.5. Ponavljajoči se citoreduktivni posegi
Pri nekaterih bolnikih s ponavljajočim se OC lahko ponovimo citoreduktivne posege. O kirurškem zdravljenju ponavljajočega se raka jajčnikov lahko razpravljamo, če je prosti interval> 6 mesecev, prisotnost enega ali več ponavljajočih se tumorjev, odsotnost karcinomatoze peritoneuma in ascitesa, odsotnost makroskopsko zaznavnega preostalega tumorja po predhodni citoreduktivni operaciji, bolnikovo splošno stanje je zadovoljivo (0 točk na lestvici ECOG). Ponavljajoča se citoreduktivna operacija je priporočljiva le, če kirurg meni, da je mogoče izvesti popolno citoredukcijo (brez makroskopsko zaznavnega preostalega tumorja). Pred začetkom kemoterapije za ponovitev bolezni je treba načrtovati kirurški poseg.
4.6. Radioterapija
OC je tumor, občutljiv na radioterapijo, vendar sodobnih kliničnih študij, posvečenih tej težavi, praktično ni.
Po literaturi so ponavljajoči se tumorji pri nekaterih neseroznih histoloških vrstah (bistrocelični, mucinozni, endometrioidni) v 90% primerov lokalizirani v medenici, metastaze pa so lahko omejene na regionalne bezgavke. Upoštevajoč odpornost mucinoznih in pomembnega dela bistroceličnih karcinomov na terapijo z LT zaradi ponavljajočih se in metastatskih žarišč je priporočljivo. Obstajajo prepričljivi dokazi o učinkovitosti paliativnega obsevanja s pogostostjo objektivnih učinkov do 85% pri bolnikih z rakom jajčnikov, ki napredujejo po več linijah kemoterapije. To kaže na priporočljivost uporabe LT v odsotnosti možnosti za zdravljenje drog.
Avtorji: Stenina M.B., Zhukova L.G., Koroleva I.A., Parokonnaya A.A., Semiglazova T.Y., Tyulyandin S.A., Frolova M.A..